Crysis 2 diễn ra vào năm 2023,[9] ba năm sau sự kiện của phần đầu tiên, tại một Thành phố New York bị phá hủy[10] sau đó đã được sơ tán do sự xâm nhập của người ngoài hành tinh. Trò chơi bắt đầu với những đoạn phim tin tức về sự bùng phát lớn của virus "Manhattan", một căn bệnh khủng khiếp gây ra sự suy nhược tế bào hoàn toàn; tình trạng bất ổn dân sự; và sự hoảng loạn về một cuộc xâm lược của người ngoài hành tinh Ceph, chủng tộc ngoài hành tinh giống như con mực, kẻ đứng đằng sau sự cố của bản game trước đó, Crysis. Do sự phá vỡ trật tự xã hội ở Thành phố New York, Manhattan được thực thi lệnh thiết quân luật, và theo bản hợp đồng từ Bộ Quốc phòng Hoa Kỳ, các binh sĩ từ Crynet Enforcement & Local Logistics (hoặc đơn giản là "CELL"), một nhà thầu quân sự tư nhân nằm dưới sự điều hành của Tập đoàn Crynet, nhận lệnh tới giữ gìn trật tự trị an và khống chế hỗn loạn nơi đây.